早在20世纪30年代，科学家就发现，幼年时期摄入限制性饮食的水蚤和大鼠，成年后寿命更长。此后，这种效应也在果蝇和小鼠身上得到验证。但一直以来，科学家并不清楚幼年时期的一顿饭，为何能在数周、数月甚至数年后依然影响健康状况。最近发表在《自然》杂志上的一项研究，或许找到了答案。
日本神户理化学研究所生物系统动力学研究中心的生物学家Fumiaki Obata带领团队，发现了一种能将果蝇幼虫期饮食信息“记录”并携带到成年期的蛋白质，这种蛋白质会影响果蝇的寿命长短。
饥饿的幼虫
实验室饲养的果蝇通常以酵母和糖的混合物为食，其中酵母是它们蛋白质的主要来源。“我们只降低了饮食中的酵母浓度，从8%降到1%或2%，”Obata解释道。这种低蛋白饮食大约在幼虫期过半时开始提供。一旦果蝇从蛹中羽化为成虫，便恢复正常饮食。
在Obata的实验中，无论雌雄，经历过蛋白质限制的果蝇都比正常喂养的同类活得更久。但这也是有代价的：这些果蝇体色更浅、体重更轻，有时体重能轻28%。雌性果蝇产卵数量也有所减少。
“这其实很常见。繁殖和寿命之间总是存在权衡关系，”Obata说，“早期饮食限制也是如此。它们产卵更少，体型略小，但寿命得到了延长。”
不过，这种典型的权衡关系并非事情的全部。当研究团队将氨基酸（蛋白质的基本组成单位）重新添加回低酵母的幼虫食物中时，寿命延长的效果消失了。也就是说，成年果蝇的身体似乎“记住”了它们幼虫期摄入了多少蛋白质。Obata及其同事将这种现象称为“营养记忆”，并着手寻找这种记忆究竟储存在身体的什么部位。
营养记忆
通过比较低蛋白饮食和标准饮食饲养的成年果蝇之间的基因活性差异，研究团队找到了大约100种候选蛋白质，它们可能储存着早期蛋白质摄入的信息。“我们基本上是逐一排查，检验哪种蛋白质才是关键，”Obata说。
为了缩小搜索范围，研究团队对幼虫食物进行了标记，以此判断成年果蝇体内的哪些蛋白质是由幼虫期摄入的食物构建而成的。幼虫被喂食一种合成饮食，其中两种氨基酸——赖氨酸和精氨酸——由较为罕见的碳、氮重同位素制成。当幼虫发育为成虫后，研究团队又改用含有另一组不同轻同位素标记氨基酸的食物。
随后，研究人员利用质谱分析法，对果蝇头部的蛋白质片段进行称重分析。同一种蛋白质片段的质量会因其是由幼虫期还是成虫期食物构建而略有差异。“这基本上只有通过这种稳定同位素实验才能实现，”Obata说。
结果显示，成虫期第三天，果蝇头部近64%的蛋白质仍由幼虫期摄入的氨基酸构成；到第六天，这一比例仅降至约46%。其中比较突出的是核糖体蛋白，它是构成所有其他蛋白质合成复合体的一部分。幼虫期接受蛋白质限制饮食的果蝇，其核糖体蛋白数量更少，且在成虫期的第一周内新蛋白质合成速度也更慢。
这立刻引出了一个问题：果蝇的变态发育是在蛹壳内完成的，而蛹是不进食的。因此，最终出现在成虫核糖体蛋白中的幼虫期氨基酸，必然在变态发育期间被储存在了某个地方，而这个“储存容器”必须对幼虫摄入的蛋白质量足够敏感。
于是，研究团队开始寻找一种既能响应幼虫期饮食变化、又能延续到成虫期的蛋白质。最终，他们找到了。
储存蛋白
这种蛋白质名为幼虫血清蛋白2（Larval Serum Protein 2，简称Lsp2）。幼虫会大量储存这种蛋白质，作为变态发育期间停止进食后的“储备粮仓”。“果蝇在生命早期会大量表达这种Lsp2蛋白，”Obata说，“而且我们已经知道，这种Lsp2蛋白会有一部分延续到成虫阶段，并且它对幼虫期的饮食蛋白含量很敏感。这让我们认为，它最终会是最有力的候选蛋白。”
经历蛋白质限制饮食的幼虫，其体内产生的Lsp2蛋白更少，而且即便这些果蝇成虫后恢复正常饮食，Lsp2水平依然会长期维持在较低状态。研究人员发现，幼虫期较低的Lsp2水平，似乎会向成虫身体发出信号，让其持续产生较少的Lsp2蛋白。当研究团队通过基因手段在幼虫期沉默Lsp2基因后，成虫果蝇最终表现出核糖体蛋白减少、蛋白质合成速度变慢、寿命延长的特征——这与低蛋白饮食喂养出的果蝇表现如出一辙。
研究团队还注意到，Lsp2蛋白中富含两种氨基酸——苯丙氨酸和酪氨酸，含量异常高。在幼虫食物中去除酪氨酸，或将苯丙氨酸含量降低至通常水平的四分之一，就足以降低Lsp2水平并延长寿命；而限制异亮氨酸（一种在Lsp2中含量并不高的氨基酸）的摄入，则没有任何效果。“低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食下的果蝇无法合成足够的[Lsp2]，”Obata解释道，“这和低蛋白饮食条件下发生的情况是一样的。”
Obata团队重建出的完整事件链条是这样的：幼虫期蛋白质摄入减少，导致Lsp2蛋白水平降低，进而导致核糖体数量减少、成虫早期蛋白质合成速度变慢，最终结果是寿命延长。不过，这条链条中并非每一个环节都同样牢固可靠。
尚待补全的环节
目前最为确凿的是最后一个环节。“如果蛋白质翻译和蛋白质产量减少，就会导致寿命延长，”Obata说。他认为，这种寿命延长效应依赖于蛋白质稳态（proteostasis）的改善，也就是细胞维持自身蛋白质正常运作状态的能力得到提升。
而Lsp2与核糖体之间的联系，目前还了解得不够透彻。“我们还需要弄清楚，为什么这种Lsp2蛋白会优先流向核糖体，”Obata说，“这部分目前仍是个谜。”研究团队也无法通过恢复核糖体水平的方式，直接证明核糖体减少就是寿命延长的原因。“核糖体蛋白是由大约100种不同蛋白质混合组成的，”Obata告诉Ars Technica，“如果想要调控核糖体水平，就必须同时上调或下调这100种蛋白质，而目前的技术条件还无法做到这一点。”
不过，即便所有细节都得到了阐明，在可预见的未来，让幼儿食用“长寿饮食”也不太可能成为现实，主要原因在于，包括人类在内的哺乳动物，体内并没有与Lsp2直接对应的蛋白质。
转化难题
Obata认为，人类体内与Lsp2功能最接近的对应物，是白蛋白和球蛋白，这两种蛋白质合计占血液中蛋白质总量的约90%。与Lsp2相似，白蛋白合成量大、更新速度快，且对我们摄入的蛋白质量十分敏感。
要验证这些蛋白质是否也像Lsp2一样携带营养记忆，需要循序渐进的研究过程。“我们必须先在小鼠身上进行研究，因为在小鼠身上我们可以直接操控蛋白质，然后可能再推进到灵长类动物身上，”Obata说，“在人类身上，我们则需要开展研究，考察白蛋白水平与寿命之间是否存在相关性。”即便白蛋白最终被证实是人类体内的营养记忆载体，研究团队仍有许多其他细节有待厘清。
人类白蛋白中酪氨酸和苯丙氨酸的含量并不算特别丰富，因此，如果人类体内也存在类似的机制，它可能依赖于其他氨基酸。“我们必须找出哪些氨基酸是关键因素、哪种分子载体相当于果蝇体内的Lsp2，然后再判断人类的饮食与寿命之间是否真的存在关联，”Obata说。
Q&A
Q1：为什么果蝇幼虫期少吃蛋白质，成年后寿命会更长？
A：研究发现，幼虫期蛋白质摄入减少会导致一种叫Lsp2的储存蛋白水平降低，这会使成虫早期核糖体数量减少、蛋白质合成速度变慢，进而改善细胞的蛋白质稳态，最终延长寿命。
Q2：Lsp2蛋白具体是什么，起什么作用？
A：Lsp2全称幼虫血清蛋白2，是果蝇幼虫在停止进食进入变态发育前大量储存的一种"储备粮仓"蛋白。它的水平会受幼虫期饮食蛋白含量影响，并能延续到成虫阶段，起到传递"营养记忆"的作用。
Q3：这项发现对人类饮食和长寿有实际意义吗？
A：目前还没有直接意义。人类体内没有与Lsp2完全对应的蛋白质，研究人员认为白蛋白和球蛋白可能是功能最接近的对应物，但相关机制还需先在小鼠、灵长类动物身上验证，才能进一步探讨与人类的关联。
