猪星状病毒（Porcine astrovirus, PAstV）在猪群中广泛流行，主要引起哺乳仔猪腹泻和脑炎，给养猪业的健康发展带来威胁。然而，该病毒如何逃逸宿主天然免疫、实现高效复制的分子机制，尚缺乏系统阐释。近日，广西大学研究团队在《Autophagy》（中科院一区，IF=18.6）发表研究论文，题为“Porcineastrovirus induces endoplasmic reticulum stress-mediated autophagic degradation of MAVS to inhibit type I interferon production”。该研究系统揭示了PAstV通过“内质网应激—PERK通路—自噬—MAVS降解”轴实现免疫逃逸的分子机制。广西大学动科院硕士研究生吕月晴和冯晓颖为本文共同第一作者，覃一峰助理教授为通讯作者，该研究得到广西自然科学基金青年科学基金项目的支持。
主要发现：研究团队利用本实验室前期分离的PAstV1-GX1株感染PK-15细胞，首先证实PAstV感染可显著诱导内质网应激（HSPA5/GRP78表达上调）和自噬（LC3-I向LC3-II转化增加、SQSTM1/p62降解）。利用药物4-PBA缓解内质网应激后，自噬被有效抑制，表明PAstV是“借道”内质网应激来启动自噬的。
进一步的机制解析聚焦于UPR的三条分支。团队发现，PAstV感染选择性激活了EIF2AK3/PERK-EIF2S1/eIF2α-ATF4通路，而不激活ATF6和ERN1-XBP1通路。通过siRNA敲低EIF2S1，PAstV诱导的自噬被显著抑制；而过表达EIF2S1则进一步增强自噬。敲低和过表达实验一致证明，PERK-eIF2α-ATF4通路是介导自噬的关键上游信号。
关键病毒蛋白的鉴定：为鉴定诱导内质网应激和自噬的关键病毒蛋白，团队对PAstV的非结构蛋白nsP1a/1、nsP1a/3、nsP1a/4和衣壳蛋白进行了筛选。结果显示，只有衣壳蛋白能够显著上调HSPA5、促进LC3-II转化并降低SQSTM1/p62水平，同时诱导EGFP-LC3点状聚集的形成。进一步的亚细胞定位实验发现，衣壳蛋白能够同时定位于内质网和线粒体，而线粒体正是宿主抗病毒信号蛋白MAVS的“驻地”。免疫共沉淀和共定位实验证实，衣壳蛋白与MAVS存在直接相互作用。
MAVS降解的双重途径：MAVS是诱导I型干扰素产生的关键信号转导平台。研究发现，衣壳蛋白以剂量依赖的方式降低外源性和内源性MAVS蛋白水平，但不影响MAVS的mRNA表达，说明降解发生在翻译后层面。通过药理学抑制实验，团队发现衣壳蛋白通过自噬途径以及一种非经典的、不依赖caspase-3的凋亡相关途径协同降解MAVS。值得注意的是，虽然凋亡抑制剂Z-VAD-FMK能抑制MAVS降解，但衣壳蛋白表达并未引起caspase-3的裂解，提示这条凋亡相关途径有别于经典的caspase-3依赖凋亡。
免疫逃逸的功能验证：功能层面，衣壳蛋白表达显著抑制了SeV诱导的IFNB1、ISG15和IFIT1表达，且不影响SeV自身的复制。利用VSV-GFP报告病毒的实验进一步证实，衣壳蛋白表达能够部分乃至完全恢复被I型干扰素抑制的病毒复制。此外，过表达衣壳蛋白还能以剂量依赖的方式促进PAstV自身的复制。这些结果共同表明，衣壳蛋白通过降解MAVS、抑制I型干扰素产生，为病毒复制创造了有利条件。
研究意义：该研究首次系统阐明了PAstV衣壳蛋白通过诱导内质网应激、激活PERK-eIF2α-ATF4通路、进而介导自噬和非经典凋亡相关途径降解MAVS的免疫逃逸机制。这不仅深化了对星状病毒与宿主互作的理解，也为开发靶向该通路的抗病毒策略提供了潜在靶点。
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