编辑丨cherry
设计新药，通常需要从图表、图形和文献中整理复杂数据、训练预测模型，并提出可供合成的候选分子。整个工作流程仅完成一次迭代就需要数天时间。
今天，Google DeepMind 展示了配备全新化学信息学 Skills 的 Google Antigravity 如何加速药物发现工作流程。以肺癌治疗药物为例，一个智能体在数千种化合物中进行检索，执行匹配分子对分析，并在短短一小时内提出具有合成路线的新型刚性化大环化合物。
协作式科学工作台
尽管化学信息学已取得进展，化学家仍然花费过多时间在数据整理上。这一过程因分子可以用多种方式表示而变得复杂，同一个分子在论文中可能以 IUPAC 名称出现，在专利中可能以 Markush 结构出现，在文件中可能以结构数据出现。
而化学分子结构严谨性要求极高，改动一个原子或一根键，描述的就是完全不同的化合物，会使一种有前景的抑制剂或催化剂失去活性。
为了让科学家专注于假设而非数据整理，谷歌为 Google Antigravity 构建了一套化学信息学 Skills，将该平台转变为一个协作式科学工作台，供化学家在研究中使用。
这套 Skills 创造了一种分工：底层语言模型负责工作流编排、数据库导航和科学推理，而确定性化学工具执行分子计算。Skills 以开源化学信息学工具包 RDKit 为基础，配合 ChEMBL 和 PubChem 连接器，将领域最佳实践直接编码到智能体的工作流中。
刚性化一个柔性分子
为了展示 Google Antigravity 的化学信息学 Skills，Google DeepMind 重点介绍了一种提高药物效力的经典药物化学技术：刚性化。
药物分子常常通过可旋转键连接多个子结构。这些键让分子能够扭转成许多三维形状（构象），使其在溶液中呈「柔性」。但要结合其靶标，柔性分子必须锁定为单一活性形状。失去这种运动自由度会带来熵惩罚（entropic penalty），从而削弱结合亲和力并降低药物效力。为了解决这个问题，药物化学家通常通过添加新键来刚性化分子。
谷歌以著名刚性化案例 —— 克唑替尼（crizotinib）与劳拉替尼（lorlatinib），展示了 Google Antigravity 的协作智能。
药物克唑替尼是第一代小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗某些形式的非小细胞肺癌。在克唑替尼中，有五根主要的可旋转键。劳拉替尼是第三代小分子 TKI，与克唑替尼相似，但在其末端进行了环化，将有效可旋转键数量减少到零，从而带来更高的效力以及其他效应。
首先，智能体要查阅文献，寻找药物及其类似物，并将其与已知实验数据关联起来，为后续分析做好准备。
智能体可以在几分钟内检索到数千种化合物，过滤掉无关分子（例如缓冲液和溶剂），并在报告中记录化合物来源。报告还提供对检索到的化合物集的初步分析，例如报告重点指出，大环化合物大多预计具有脑穿透性，鉴于目标肺癌经常发生脑转移，这是一个重要的特性。
为了进行更深入的探索，该智能体启动了一个交互式查看器，显示精选化合物、其相关数据以及可自定义的散点图。
例如，绘制效力与可旋转键的关系图，并按大环化合物状态着色，即可立即看出像劳拉替尼这样的大环化合物往往具有较少的可旋转键和更高的效力。而研究人员可以通过交互式查看器与智能体实现无缝协作。
下一步是进行匹配分子对分析（MMPA），这是一种药物化学中常用的技术，通过比较仅在分子结构上存在微小差异的分子对，来分离分子中该微小离散变化的影响。数据集中包含许多信息丰富的分子对，谷歌要求智能体利用其分子机器学习能力构建预测模型。
MMPA 比较了许多分子对，这些分子对的区别在于它们是否环化。分析结果表明，环化会减少可旋转键的数量，但通常会提高效力，这与预期相符。
最后，智能体要根据其学习成果设计新的、改进的大环化合物，它会推荐涉及不同化合物的多种反应和合成路线。
Skills 赋予智能体操控和验证反应、生成弯曲箭头电子转移图以及从公共数据库中查找类似反应所需的工具。智能体利用自身知识，结合 MMPA 和效力预测模型，生成了一些有趣的设计，解释了药物化学原理，并提出了与已记录程序一致的潜在合成路线。
分析完成后，结果可以导出为各种格式，以便加载到许多行业标准化学软件包中。
总的来说，Google Antigravity 能够帮助药物研发科学家加快工作流程，并专注于真正重要的问题，进而推动领域发展。需要注意的是，智能体生成的化合物分子只是可检验的假设，而非最终药物。
参考链接：
https://deepmind.google/blog/agentic-cheminformatics-with-google-antigravity/
